+7 495 221-06-88
Москва, ул. Усачева, д. 33, стр. 4
  • Спортивная 1 минута пешком
  • Москва, ул. Лобачевского, д. 20
    Проспект Вернадского 10 минут пешком
Лицензия: № ЛО-77-01-008751

    ЭКО после 40

    ЭКО после 40

    Возможность реализации репродуктивной функции у женщин позднего репродуктивного или пременопаузального периода является одной из актуальных проблем современной науки. Особенности репродуктивного поведения в современном мире, откладывание реализации репродуктивной функции на более старший возраст, возможности применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) - сформировали определенный пул пациенток,  обращающихся в клиники репродукции в старшем репродуктивном либо пременопаузальном периоде.

    Относительно низкая эффективность применения методов восстановления фертильности у данной категории пациенток, в первую очередь, связана с истощением овариального резерва как одного из ключевых предикторов эффективности программ (ВРТ). Многочисленными исследованиями была установлена четкая корреляция между возрастом пациентки и эффективностью программ ВРТ и тем более естественной фертильностью. Старший возраст пациенток является важным прогностическим критерием, снижающим эффективность ЭКО.

    Овариальный резерв

    Ключевым моментом при реализации репродуктивной функции у пациенток старшего репродуктивного возраста является оценка овариального резерва, то есть количества в яичниках яйцеклеток, потенциального пригодных к оплодотворению. Овариальный запас - изначально конечная величина, и с возрастом число ооцитов в яичниках неуклонно снижается.

    К началу полового созревания в яичниках девочки находится около 300 000 яйцеклеток. Считается, что развитие фолликула занимает около 112-185 дней. Важно понимать, что количество фолликулов, запускающихся в рост в цикле, зависит от возраста: в 25 лет это 35 фолликулов в цикл, в 35 лет - это лишь 10 фолликулов в цикл, в 45 лет это количество не превышает 2-3 фолликулов.

    Каждый фолликул из когорты растущих имеет свой индивидуальный порог чувствительности к фолликулостимулирующему гормону (ФСГ), таким образом фолликул с наибольшей чувствительностью отвечает на повышение уровня ФСГ в начале цикла раньше остальных и начинает расти, вырабатывая эстрадиол, который по механизму отрицательной обратной связи подавляет рост остальных фолликулов из своей когорты, формируя тем самым монофолликулярный рост.

    Применение стимуляции функции яичников вводимыми из вне препаратами аналогами ФСГ - повышает порог чувствительности для остальных фолликулов из когорты, благодаря чему возможно получение в одном менструальном цикле роста нескольких фолликулов, что является одним из ключевых факторов успеха программ ВРТ в старшем репродуктивном возрасте. Таким образом, важнейшим постулатом, основанном на понимании процессов фолликулогенеза, является тот факт, что стимуляция функции яичников в программе ЭКО не истощает овариальный резерв, используются только те фолликулы, которые имеют возможности для роста в данном цикле и которые в любом случае в данном конкретном цикле закончили бы свой цикл развития: овуляцией либо обратным развитием (атрезией).

    В настоящее время методы оценки овариального резерва хорошо изучены, различаются лишь различные комбинации в оценке этих методик:

    • Счет антральных фолликулов на 2-3 день менструального цикла(м.ц.) по данным ультразвукового исследования (УЗИ).
    • Уровень антимюллерова гормона (АМГ), Ингибина В в крови.
    • Уровень ФСГ, Эстрадиола на 2-3 день м.ц.
    • Возраст пациентки, длительность м.ц.
    • Наличие оперативных вмешательств на яичниках.
    • Объем яичников по данным УЗИ малого таза.

    Множество других методов (гормональные, функциональные пробы, допплерометрия, биопсия яичников и др.).

    В зависимости от состояния овариального резерва всех пациенток старшего репродуктивного возраста можно подразделить на две большие категории:

    • пациентки перспективные с позиций восстановления репродуктивной функции с возможностью получения собственных ооцитов
    • пациентки с истощенным овариальным резервом, которым необходимо рекомендовать реализацию репродуктивной функции с применением ооцитов (яйцеклеток) донора (ФСГ>20 мЕД/мл, АМГ<0,01 нг/мл, отсутствие антральных фолликулов по данным УЗИ).

    Пациенток старшего возраста, перспективных на получение собственных яйцеклеток для ЭКО, можно условно подразделить на пациенток с нормальным овариальным резервом и пациенток со сниженным овариальным резервом.

    Именно пациентки старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом являются наиболее проблематичными в плане реализации репродуктивной функции в целом и программ ВРТ в частности.

    Особенности программ ЭКО для женщин после 40 лет

    Необходимо помнить, что в настоящее время нет объективных возможностей увеличения овариального резерва (количества яйцеклеток, которые возможно использовать при реализации программы ЭКО). Таким образом, основными задачами программ ВРТ у данной категории пациенток являются мероприятия, направленные на получение максимального количества яйцеклеток в данном конкретном цикле, создание максимально восприимчивого эндометрия, минимизацию общего воздействия на организм.

    На данный момент использование методов ВРТ для реализации репродуктивной функции у пациенток после 35-40 лет  является наиболее эффективным методом восстановления фертильности.

    Очень важным моментом является необходимость как можно более быстрого направления такой пациентки в клинику репродукции, где врачи имеют большой опыт обследования и определения тактики ведения данной категории пациенток. Помимо состояния овариального резерва необходимо оценить другие возможные факторы бесплодия, обследовать супруга, исключить либо скорректировать сопутствующие гинекологические и соматические заболевания, сделать это в кратчайшие сроки, максимально быстро подготавливая супружескую пару к применению методов ВРТ.

    • Стимуляция овуляции

     Стимуляция функции яичников - важный этап в реализации репродуктивной функции. При этом, по данным проф. Н.Г. Мишиевой,  эффективность лечения не зависит от самой схемы стимуляции функции яичников. Общепринятой является концепция, что назначение дозы гонадотропинов более 300 МЕ не является целесообразной, в исключительных случаях возможно увеличение дозы до 450 МЕ. При отсутствии ответа на стимуляцию функции яичников необходимо обсудить с пациенткой возможность применения ооцитов донора.Существуют методы преодоления бесплодного брака у пациенток старшей возрастной группы,  связанные с минимизацией стимуляции функции яичников:

    • Модифицированные протоколы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с минимальной стимуляцией (меньше затраты на лекарства, получение 1-3 фолликулов).
    • Естественный цикл (отсутствуют затраты на лекарства, получение 1 фолликула, высокий риск отмены цикла).
    • «Японский протокол» (Teramoto S., Kato O.) минимальная стимуляция, криоконсервация, без переноса эмбрионов несколько циклов - накопление определенного количества эмбрионов для оптимизации эмбриологической части программы ЭКО. Перенос в цикле с подготовленным эндометрием после разморозки и селекции качественных эмбрионов (меньше стоимость стимуляции, однако выше кратность; + стоимость криоконсервации и хранения эмбрионов, выше возможности реализации эмбриологического этапа). 

    Существует точка зрения, что применение гормональной терапии (монотерапия эстрогенами, комбинированные заместительные гормональные препараты, в некоторых случаях комбинированные контрацептивы) повышают эффективность применения методов ВРТ. По-видимому, это связано с повышением чувствительности клеток гранулезы фолликула к воздействию ФСГ под влиянием экзогенного эстрадиола, воздействующем на рецепторный аппарат фолликула. После применения комбинированных гормональных контрацептивов имеет значение ребаунд-эффект - усиление секреции собственных гонадотропинов в ответ на отмену контрацептивов.

    Рандомизированные контролируемые исследования не установили эффективности применения глюкокортикостероидов при стимуляции функции яичников у пациенток старшего возраста, однако в литературе встречаются сообщения об эффективности данных препаратов.

    Применение дигидроэпиандростерона (ДГЭА) в протоколах стимуляции функции яичников тесно связано с изучением концепции «две клетки-два гонадотропина». Трансформация ДГЭА в андрогены или эстрогены происходит под воздействием ферментных систем периферических тканей-мишеней. У пациенток старшего возраста все андрогены и эстрогены образуются из ДГЭА, который снижается на 60% от исходного уровня и далее с годами прогрессивно падает до минимальных уровней, за счет чего развиваются симптомы дефицита половых гормонов. На фоне резкого дефицита ДГЭА нарушается отрицательная обратная связь, регулирующая его выработку. Для поддержки интракринного (внутриклеточного) механизма выработки тестостерона и эстрадиола возможно проведение заместительной терапии с помощью ДГЭА. С другой стороны, важным аргументом возможности применения ДГЭА является то, что применение препаратов андрогенов для восстановления функции яичников не получило одобрения Федеральной комиссии по лекарственным препаратам и продуктам США (FDA), в то время как ДГЭА зарегистрирован как пищевая добавка и не требует рецептурного отпуска. Отсутствие передозировки и развития потенциальных побочных эффектов на фоне длительного введения DHEA объясняется наличием механизма самозащиты за счет быстрого насыщения локальных ферментных систем, трансформирующих ДГЭА в половые стероиды.

    Имеются неоднозначные данные об опыте применения ДГЭА у пациенток с бесплодием при реализации программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Пик лечебного действия DHEA наступает на 4-5-ом месяце приема препарата, что соответствует полному циклу роста фолликулов с преантральной стадии. ДГЭА способствует рекруту преантральных фолликулов за счет подавления процесса апоптоза, улучшает качество ооцитов и эмбрионов, снижает частоту анеуплоидных эмбрионов и самопроизвольных выкидышей (регулируя процессы мейоза в яйцеклетках).

    Продолжаются научные исследования, направленные на абсолютно новые прорывы в преодолении бесплодного брака в старшем репродуктивном и пременопаузальном периоде - это трансплантация ткани яичника и применение стволовых клеток. Фундаментальные исследования ведутся, однако до клинических испытаний и тем более рекомендаций по использованию, по-видимому,  еще очень далеко.

    • Программа донорства яйцеклеток у пациенток с истощенным овариальным  резервом

    В случае, если при  обращении пациентки в клинику выявляется истощение овариального резерва, либо если в процессе лечения отсутствует эффект от проводимой терапии, лечащий врач должен обсудить с супружеской парой возможность применения ооцитов донора. Супругам можно рекомендовать квалифицированную консультацию психолога, разъяснить все юридические аспекты, возможно, привлечь юриста. Ни в коем случае не допустимо давление на пару, важно, чтобы супруги приняли решение самостоятельно, осознавая все аспекты данной клинической ситуации. Врач должен объяснить, что при истощении овариального резерва  применение донорских яйцеклеток - реальный шанс для супружеской пары стать родителями, при этом эффективность программ донации ооцитов выше, чем программ ВРТ с собственными яйцеклетками. Это определяется большим количеством получаемых эмбрионов, возможностью селекции перед переносом, технической возможностью проведения преимплантационной диагностики, в случае если она необходима.

    С медицинских позиций, программа донации ооцитов может быть реализована как в синхронизированном цикле, так и с криоконсервацией эмбрионов с последующим размораживанием и переносом в подготовленном цикле.

    Для синхронизации циклов донора ооцитов и пациентки, как правило, применяются гормональные препараты (гормональные контрацептивы, препараты для заместительной гормональной терапии, прогестины). Положительным моментом в данной ситуации является тот факт, что применение гормональных препаратов для синхронизации положительно сказывается на подготовке эндометрия пациентки переносу эмбрионов. Считается, что при синхронизации разница в циклах донора и реципиента не должна превышать 72 часа. После синхронизации циклов донору ооцитов проводится стимуляция функции яичников по различным протоколам, в зависимости от клинической ситуации; пациентке назначаются препараты для подготовки эндометрия и проводится УЗ-мониторинг. Необходимо отметить, что у реципиента также возможна стимуляция функции яичников для получения эндогенного желтого тела, что является важным фактором в развитии беременности до начала функционирования плаценты (то есть до 12 недель беременности). В случае если ответа на стимуляцию нет или стимуляция изначально не планировалась - первый триместр беременности протекает на фоне заместительной гормональной терапии, имитирующей для организма наличие и функционирование эндогенного желтого тела. Важно отметить, что гормональная поддержка лютеиновой фазы как стимулированного, так и нестимулированного цикла, а также гормональная терапия для поддержки беременности на ранних сроках проводится в любом случае, различаются лишь дозировки, длительность, кратность терапии.

    В дальнейшем донору ооцитов проводится пункция фолликулов. Полученные яйцеклетки могут быть оплодотворены спермой мужа пациентки либо сразу заморожены. Полученные при оплодотворении спермой мужа пациентки эмбрионы  могут быть перенесены в полость матки пациентки либо заморожены для переноса в других менструальных циклах. После пункции фолликулов донору ооцитов назначаются препараты для профилактики развития осложнений, коррекции лютеиновой фазы стимулированного цикла. Важно отметить, что в связи с отсутствием необходимости переноса эмбрионов донору ооцитов,  у них возможно применение всех методов профилактики синдрома гиперстимуляции яичников (замена триггера, назначение антагонистов гонадотропин-релизинг гормона после пункции и т.д.).

    Перенос эмбрионов в полость матки пациентке-реципиенту осуществляется по общепринятым методикам. Диагностика беременности осуществляется через 10-14 дней после переноса эмбрионов по уровню В-субъединицы хорионического гонадотропина.

    Как уже отмечалось выше, эффективность программ донации ооцитов достаточно высока.

    Таким образом, преодоление бесплодного брака у женщин старшего возраста (после 40 лет) является значимой проблемой, многие аспекты которой до сих пор не преодолены. Исключительно важным фактором в организации медицинской помощи данной категории пациенток является быстрейшее их направление в клинику репродукции. Ключевым моментом в обследовании пациенток старшего возраста является оценка овариального резерва. Дальнейшая тактика у данных пациенток определяется как этим, так и сопутствующими факторами бесплодия, здоровьем супруга, наличием сопутствующих гинекологических и соматических заболеваний. Важнейшим критерием овариального резерва  является уровень антимюллерова гормона (АМГ). При наличии нормального или сниженного овариального резерва возрастным пациенткам возможно рекомендовать проведение ЭКО со стимуляцией функции яичников и возможностью получения собственных ооцитов. При истощенном овариальном резерве, либо отсутствии эффекта от проводимой терапии с супружескими парами необходимо проведение консультирования о возможности применения ооцитов донора. Применение ооцитов донора возможно как в программах с синхронизацией циклов, так и в программах с криоконсервацией эмбрионов или ооцитов с переносом в другом цикле. Эффективность ЭКО с использованием ооцитов донора выше, чем программ с собственными яйцеклетками у данной категории пациенток. 

    Гинеоелог-репродуктолог Нова Клиник, к.м.н. А.А. Лапшихин

    Вернуться к списку

    +7 495 221-06-88

    Будни с 9 до 20 часов, выходные с 9 до 18 часов

    Москва, ул. Лобачевского, д. 20 Открыть в Google Maps
    Проспект Вернадского
    от метро на автобусе 224 до остановки «Больница №31»
    +7 495 221-06-88

    Будни с 9 до 20 часов, выходные с 9 до 18 часов

    Москва, ул. Усачева, д. 33, стр. 4 Открыть в Google Maps
    Спортивная
    от метро пешком 100 м