Основным механизмом нарушения фертильности при мультифолликулярных (или поликистозных) яичниках является хроническая ановуляция. Международная классификация болезней Х пересмотра определяет данное состояние шифром N97.0 – женское бесплодие, связанное с отсутствием овуляции. Выделение данного состояние в отдельный шифр обусловлено, по-видимому, широким распространением данного патологического состояния в популяции. Считается, что три четверти пациенток с эндокринным фактором бесплодия – имеют хроническую ановуляцию, ассоциированную с мультифолликулярными яичниками.
Причины нарушения овуляции при мультифолликулярных яичниках
Патогенез нарушения овуляции при мультифолликулярных яичниках сложен и многокомпонентен. Одним из основных этиопатогенетических факторов можно считать нарушение регуляции выделения релизинг факторов, и как следствие нарушения в продукции гонадотропинов и изменения их соотношения в сторону преобладания лютеинизирующего гормона (ЛГ). Преобладание ЛГ в свою очередь, вызывает нарушения в функции клеток яичника, с развитием овариальной гиперандрогении, гипертрофии тека-клеток, гиперпродукции андрогенов, уплотнению белочной оболочки яичника. Большое значение имеют сопутствующие метаболические нарушения, гиперинсулинемия и как следствие инсулинорезистентность. Основным патогенетическим моментом является стимуляция синтеза ЛГ-ассоциированного синтеза андрогенов за счет нарушенной стимуляции рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1, большое значение имеет внегонадный синтез стероидных гормонов жировой тканью. Также, важную роль играют нарушения экспрессии интраовариальных цитохромов, с последующим нарушением регуляции продукции андрогенов.
Роттердамский консенсус (2004г.) постановил, что наличие двух из трех признаков – ановуляция, гиперандрогения, УЗ-признаки мультифолликулярных яичников – является критерием установления диагноза синдром поликистозных яичников (СПКЯ).
Диагностика мультифолликулярных яичников
В диагностике важное значение имеет сбор анамнеза, выяснение жалоб, наследственности, характера перенесенных заболеваний с детства по настоящее время, наличие вредных привычек. Важнейшую роль играет выяснение характера менструальной функции – возраст менархе, становление менструального цикла, нарушения цикла в прошлом и на данный момент, характеристика длительности цикла, особенности самого менструального кровотечения. В случае наличия в анамнезе беременностей – необходимо выяснить характер их течения и исход.
При физикальном обследовании выясняется индекс массы тела по формуле Брея, отношение объема талии к объему бедер, степень гирсутизма, наличие и характер ожирения. Патогномоничным признаком инсулинорезистентности является наличие особых участков кожи с более темной пигментацией – нигроидный акантоз.
Важную информацию при обследовании пациенток с ановуляцией дает изучение гормонального профиля. Существуют определенные изменения гормонального профиля присущие пациенткам с мультифолликулярными яичниками:
- В первую фазу – повышение уровня ЛГ, тестостерона, дигидроэпиандростерон сульфата (ДГЭАС), 17 оксипрогестерона; нарушение соотношения ЛГ/ФСГ с преобладанием ЛГ более чем в 2,5 раза.
- В дни, ожидаемой второй фазы отмечается низкий уровень прогестерона, высокий уровень ЛГ, возможно высокий уровень эстрадиола.
При проведении глюкозотолерантного теста – выявляются признаки инсулинорезистентности.
Важную информацию дает ультразвуковое исследование органов малого таза: увеличение объема яичников, увеличение объема стромы яичников (андроген-продуцирующие зоны), множество антральных фолликулов (>10 в каждом яичнике) расположенных диффузно в строме, либо по периферии к строме (I и II тип мультифолликулярных яичников соответственно).
Алгоритм обследования супружеской пары при нарушениях репродуктивной функции, ассоциированных с отсутствием овуляции.
На первом этапе обследования супружеской пары осуществляется исследование спермограммы.
- В случае существенных изменений в фертильности спермы рекомендуется повторная спермограмма через 14 дней с последующей консультацией андролога. В случае ожидаемой низкой эффективности лечения, либо при отсутствии эффекта от проводимой терапии – на данном этапе рекомендуется проведение программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с применением технологии принудительного введения сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ICSI). Данный метод является путем преодоления тяжелых форм мужского бесплодия и может применяться в качестве первой линии лечения вне зависимости от восстановления овуляции супруги.
- При фертильных показателях спермограммы, хорошим ожидаемым либо полученным результатам лечения мужа – супружеской паре можно провести комплекс мероприятий, направленный на восстановление естественной фертильности, либо применение метода искусственной инсеминации.
- При удовлетворительных показателях спермограммы необходимо проверить проходимость маточных труб.
Приказ 107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» от 30 августа 2012г. регламентирует осуществлять диагностику проходимости маточных труб путем лапароскопической хромосальпингоскопии. Применение лапароскопии при восстановлении репродуктивной функции у пациенток с нарушением овуляции на фоне мультифолликулярных яичников имеет массу преимуществ: возможность осуществления вмешательств на самом яичнике, направленных на рассечение плотной белочной оболочки, уничтожение андроген-продуцирующей стромы (демедулляция, каутеризация, дриллинг), возможность биопсии ткани яичника для гистологической верификации диагноза, возможность воздействия на сопутствующую гинекологическую патологию, возможность проверки проходимости маточных труб, при необходимости возможно провести симультанную гистероскопию. Проведение лапароскопического вмешательства на мультифолликулярных яичниках повышает шансы на восстановление собственной овуляции, либо улучшает прогноз адекватного ответа на применение индукторов овуляции. Это достигается воздействием на звенья патогенеза развития ановуляции при мультифолликулярных яичниках (разрушение андроген-продуцирующей стромы яичника, надсечение плотной белочной оболочки, являющейся механическим препятствием для прорыва доминантного фолликула - овуляции). В случае отказа пациентки от проведения лапароскопии, либо при технической невозможности ее осуществления – проверка проходимости маточных труб осуществляется либо методом гистеросальпингографии (ГСГ), либо ультразвуковой гистеросальпингоскопии (ЭХО-ГСГ). При выявлении изменений в проходимости маточных труб производится лапароскопия, либо решается вопрос о проведении программы ЭКО. Приказ 107н регламентирует проведение методов ВРТ, если беременность не наступает в течение 9-12 месяцев после проведенной лапароскопической коррекции либо неэффективных методов стимуляции овуляции. У пациенток старше 35-ти лет данные сроки могут быть сокращены.
Стимуляция овуляции при мультифолликулярных яичниках
Стимуляция функции яичников при мультифолликулярных яичниках является крайне непростой задачей. Подбор терапевтического окна (дозы индуктора при которой будет получен ожидаемый ответ), высокая частота отмены циклов, высочайшая вероятность развития синдрома гиперстимуляции яичников – все это обуславливает необходимость проведения стимуляции функции яичников в специализированных клиниках, где накоплен определенный опыт таких методик.
Для стимуляции монофолликулярного роста могут использоваться селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (Клостилбегит, Кломифен), гонадотропины в различных схемах, ингибиторы ароматазы (Анастрозол, Летрозол), важным компонентом стимуляции овуляции является применение триггера овуляции – препаратов хорионического гонадотропина (ХГЧ), имитирующего овуляторный пик эндогенного ЛГ. У кломифен-резистентных пациенток первой линией терапии является применение препаратов гонадотропинов.
При необходимости проведения программы ЭКО и соответственно стимуляции суперовуляции (ССО) важно помнить, что наличие мультифолликулярных яичников является фактором риска развития такого серьезного осложнения, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). В настоящее время отработаны различные методы профилактики СГЯ, включающие применение протоколов стимуляции суперовуляции с применением антагонистов гонадотропин-релизинг гормона (антГНРГ), отказ от повышения дозы гонадотропина в процессе ССО, при необходимости – замену триггера овуляции с ХГЧ на агонист гонадотропин-релизинг гормона (аГНРГ), отказ от переноса эмбрионов с их криоконсервацией (профилактика позднего СГЯ), в ряде случаев эффективно назначение агонистов D2 – дофаминовых рецепторов, отказ от введения триггера овуляции до снижения уровня эстрадиола сыворотки. Однако необходимо отметить, что, несмотря на проводимые меры профилактики, практически у всех пациенток с мультифолликулярными яичниками в программе ЭКО развивается СГЯ как минимум легкой степени, и основная задача лечения заключается в профилактике развития средней и тяжелой форм СГЯ.
Важно подобрать минимальную эффективную дозу гонадотропина, при которой будет получен ответ, но не разовьется СГЯ средней и тяжелой формы. С успехом применяются, так называемые, «мягкие» схемы стимуляции, при которых оптимальным считается получение меньшего количества яйцеклеток, но и меньше риск развития СГЯ. Достигается это сочетанием непрямых индукторов овуляции с препаратами гонадотропинов, более поздним началом ССО, когда из пула растущих фолликулов уже селектировалось несколько с наибольшим порогом чувствительности к ФСГ. Минусом данных протоколов является высокая частота отмены цикла, так как подобрать оптимальную дозу индуктора является, зачастую, крайне непростой задачей.
Восстановление репродуктивной функции у пациенток с мультифолликулярными яичниками является одновременно и простой и сложной задачей, для реализации которой необходим комплексный подход, как в диагностике, так и в лечении. Не подлежит обсуждению необходимость снижения массы тела и коррекции инсулинорезистентности, коррекции метаболических изменений. Алгоритм обследования супружеской пары подразумевает обследование обоих супругов, с подбором наиболее оптимального метода реализации репродуктивной функции. Сочетание лапароскопического вмешательства на яичниках с применением консервативной терапии позволяет восстановить фертильность в 75-80 процентах случаев.